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转自：医学界
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。作为一种高度异质性的疾病，乳腺癌的治疗面临着诸多挑战，尤其是转移性乳腺癌的治疗，因其具有扩散和耐药性而变得尤为棘手。近年来，乳腺癌的治疗策略正经历从传统化疗向精准靶向治疗的深刻转变。靶向药物如单克隆抗体、小分子抑制剂和抗体药物偶联物（ADCs）的广泛应用，显著改善了患者的生存结局和生活质量[1]。然而，耐药性、毒副作用、对预测性生物标志物的需求以及高昂的治疗成本等强调了个体化治疗策略的复杂性，仍是临床实践中不可忽视的挑战。
本文基于Wang等人于2025年发表在Annals of Palliative Medicine上的一篇综述文章，系统解读乳腺癌靶向治疗的最新进展、机制探索、临床疗效与未来方向[2]，以期为临床医生和研究者提供全面的参考。
聚焦乳腺癌研究进展：
展开剩余86%分子特征引导的靶向治疗策略
HER2+乳腺癌：靶向治疗的典范与演进
人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌治疗中的关键靶点。约15%-20%的乳腺癌患者存在HER2基因扩增或过表达，这一特征历来与较高的侵袭性和较差的预后相关。曲妥珠单抗作为首个HER2靶向药物，通过阻断HER2下游信号通路并增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），显著改善了患者生存。随后，帕妥珠单抗的引入进一步阻断了HER2与其他HER家族受体的二聚化，从而更全面地抑制肿瘤细胞增殖。CLEOPATRA研究显示，在曲妥珠单抗和多西他赛的基础上加入帕妥珠单抗，可显著延长HER2+晚期乳腺癌患者的总生存期。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物通过将细胞毒性药物与HER2特异性抗体结合，实现了精准的药物递送，减少了对正常组织的损害。无论是在新辅助治疗后有残余病灶的患者还是在转移性环境中，T-DM1在HER2+乳腺癌患者中均显示出生存优势。T-DXd在DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04试验中分别对HER2+和HER2低表达的转移性乳腺癌显示出显著疗效。
尽管HER2靶向疗法已取得显著疗效，但部分患者仍会出现耐药性和疾病进展。其机制涉及多个方面：①p95HER2是一种缺乏曲妥珠单抗结合位点的截短受体，它的出现使HER2信号传导能够不依赖曲妥珠单抗结合而持续激活；②PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活，通常源于PIK3CA基因突变众豪配资，可通过绕过HER2阻断导致耐药；③受体内化及运输过程的改变也会降低药物疗效。
值得注意的是，这些治疗方案可能引发心毒性、骨髓抑制、胃肠道副作用等不良反应，其中T-DXd还存在诱发间质性肺病（ILD）的潜在风险，这些毒性反应都构成重大临床挑战。HER2靶向疗法相关心毒性的发生，源于药物对心肌细胞HER2受体的抑制，而该受体信号通路对维持心肌细胞存活与功能至关重要。T-DXd诱导的ILD则与其细胞毒性载荷有关，这种有效成分可能引起肺组织炎症性损伤。在姑息治疗的情况下，仔细的心脏检测和症状管理是延长生存期和维持生活质量的关键。
激素受体阳性（HR+）乳腺癌：CDK4/6抑制剂打破耐药困局
约70%-80%的乳腺癌是雌激素受体（ER）+和/或孕激素受体（PR）+，特别是在HER2-亚型中，CDK4/6抑制剂已展现出显著疗效并成为标准治疗方案。传统内分泌治疗药物如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂仍是基础治疗方案，但面临原发或继发耐药问题。随着对细胞周期调控机制的深入理解，哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利等CDK4/6抑制剂成为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的重要突破。这些药物通过抑制G1期向S期转换，选择性阻断肿瘤细胞周期进程。CDK4/6激酶通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，促使E2F转录因子释放进而驱动细胞周期进展。而CDK4/6抑制剂则通过阻止视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，使细胞周期停滞于G1期。
多项III期试验（PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3）表明，与单独使用内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合使用显著延长了无进展生存期。例如，PALOMA-2试验中，哌柏西利联合来曲唑组的中位无进展生存期为24.8个月，优于单独使用来曲唑组的14.5个月，实现了“1+1＞2”的协同效果。
然而，耐药性仍是治疗瓶颈。RB蛋白通过结合E2F转录因子抑制细胞周期进展，其功能缺失会导致CDK4/6抑制剂失效。周期蛋白E1异常、CDK2过度活化及FGFR信号通路失调也是常见耐药机制。目前探索的应对策略包括CDK4/6抑制剂与mTOR/PI3K抑制剂的联合方案，EMERALD和INAVO120等临床试验正在验证这些联合疗法对克服耐药的有效性。另一方面，CDK4/6抑制剂的高成本给医疗系统带来沉重负担，在姑息治疗中需谨慎权衡其费用与患者在疾病控制、症状缓解和生存延长方面的潜在益处。
BRCA突变乳腺癌：PARP抑制剂的“合成致死”效应
约5%-10%的乳腺癌患者携带BRCA1或BRCA2基因的胚系突变，这两种基因在DNA同源重组修复中发挥核心作用——可精准校正DNA双链断裂，对维持基因组稳定性至关重要。BRCA蛋白通过促进DNA链侵入与修复合成，保障该过程的有效进行。一旦BRCA1/2发生突变，同源重组修复途径即出现功能障碍，导致DNA损伤积累和基因组不稳定性加剧。在这种情况下，癌细胞转而依赖PARP所介导的单链DNA断裂修复途径。PARP抑制剂通过“合成致死”效应，无法修复单链断裂，进而在BRCA突变的癌细胞中诱导致命的双链DNA损伤。
临床研究数据证实PARP抑制剂相较于化疗，显著改善了无进展生存期。并且，口服PARP抑制剂的治疗便利性减少了患者频繁就医的概率，这一特点在姑息治疗场景中具有潜在优势。然而，在以BRCA突变检测为指导选择患者时，也必须考虑该类药物带来的沉重经济负担和常见的可能影响生活质量的不良事件。不仅如此，尽管PARP抑制剂具有临床效益，肿瘤仍可能通过多种机制产生耐药性：通过继发性突变恢复BRCA功能从而重建同源重组修复能力，或者通过上调药物外排泵降低细胞内药物浓度。同源重组功能的恢复使癌细胞能够修复双链DNA断裂，从而绕过PARP抑制引发的“合成致死”效应。
三阴性乳腺癌（TNBC）：免疫治疗带来破晓之光
TNBC因缺乏ER、PR和HER2表达，传统治疗选择较少，患者预后较差。TNBC的肿瘤微环境通常以高水平的肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达为特征，这使得它可能对免疫治疗敏感。近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1/PD-L1抗体为转移性TNBC提供了新的可能性。IMpassion130试验证实，免疫联合化疗醇显著改善了PD-L1阳性TNBC患者的无进展生存期。此外，免疫治疗在早期和晚期TNBC中也显示出一定的疗效。
然而，免疫治疗并非对所有人都有效，且反应的持续时间差异很大。严重的免疫相关不良事件包括肺炎、肝炎、结肠炎和内分泌紊乱等可能会危及生命，需要大剂量类固醇或免疫抑制治疗，这可能会影响免疫治疗的有效性。不仅如此，目前采用的预测标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）仍存在局限。PD-L1表达具有高度变异性，受肿瘤异质性等因素影响，且并非在所有TNBC亚型中均得到一致性验证，因此亟需更可靠的生物标志物。在姑息治疗中应用免疫疗法时，因生存获益有限且存在严重毒性风险，需严格筛选患者。对预期获益有限的患者，治疗风险可能超过潜在获益；而PD-L1阳性患者则可能实现生存延长与可控副作用，改善生活质量。此外，治疗决策还需综合考虑免疫疗法的高成本。
未来展望与挑战：
迈向真正的个体化医疗
尽管靶向治疗取得了巨大成功，但临床实践仍面临诸多挑战。肿瘤细胞通过通路再激活、药物结合位点突变、旁路通路激活等机制产生耐药性。药物毒性也不容忽视，如HER2靶向药物所致心脏毒性、PI3K抑制剂引发的高血糖、以及危及生命的免疫反应等，可能导致治疗中断或影响治疗，从而可能影响疗效。此外，高昂的治疗费用给医患双方带来沉重经济负担。现有生物标志物如HER2、BRCA、PIK3CA等未能覆盖所有患者群体，亟需开发更精准的生物标志物。联合治疗方案虽能提升疗效，但可能加剧毒性反应，需谨慎设计给药方案。此外，临床试验人群与真实世界患者的差异也凸显了真实世界研究对全面评估疗效安全性的重要性。
未来，通过新一代测序（NGS）、液体活检动态监测、新型ADC/双特异性抗体的开发以及人工智能辅助决策，有望构建更完善的精准治疗体系，最终让乳腺癌成为一种可长期管理的慢性病，实现提高生存与生活质量的双重目标。
参考文献：
[1]Waks AG, et al. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019;321(3):288-300.
[2]Wang B, et al. New progress and challenges of targeted therapies for breast cancer. Ann Palliat Med. 2025;14(4):345-352.
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